Cốt truyện GTA III tập trung chủ yếu vào nhân vật Claude. Sau khi câu chuyện của GTA San Andreas, Claude cùng người yêu là Catalina chuyển đến Liberty City sinh sống. Ở đầu game, cả hai cùng một thành viên Colombian Cartel và Miguel tổ chức đánh cướp một ngân hàng. Tuy nhiên vào phút cuối Catalina bắn chết thành viên không rõ tên kia và sau đó giải thích rằng mình là một cô gái đầy tham vọng nên bắn Claude rồi bỏ mặc anh ở đó và rời đi. Claude may mắn thoát chết nhưng bị cảnh sát thành phố Liberty City bắt và anh bị kết án 10 năm. Trên đường áp giải tới nhà tù ở Portland Island thì băng Cartel tổ chức tấn công đoàn xe để cứu Old Oriental Gentleman và sau đó đánh sập cây cầu Callahan Bridge để bịt đầu mối, điều này đã giúp Claude cùng với một bạn thù khác, 8-Ball trốn thoát.

8-Ball giới thiệu Claude cho Luigi Goterelli, ông chủ của hộp đêm và Claude làm việc cho anh ta để chứng minh bản thân. Luigi ra lệnh cho anh ta chở "cô gái yêu thích" Misty đến garage của Joey Leone, con trai của ông trùm băng Leone và giành được sự tin tưởng của Joey bằng cách thực hiện các nhiệm vụ chống lại Triads và Forelli Family. Joey giới thiệu anh với Toni Cipriani, người thuê Claude làm việc cho mình để trả thù Triads sau một vụ tấn công không thành công tại một cửa hàng giặt ủi. Sau khi chứng minh được bản thân, Claude được giới thiệu với cha của Joey và người đứng đầu băng Leone, Salvatore Leone. Claude do không phải là một thành viên cấp cao của băng nên không vào tham dự cuộc họp của Joey, Toni và Salvatore, vì vậy anh được hướng dẫn lái xe chở và trông nom vợ của Salvatore, Maria Latore, và cứu cô thoát khỏi một cuộc đột kích bởi cảnh sát trong một buổi tiệc ma tuý tại nhà kho mà cô tham dự.

Salvatore bắt đầu tin tưởng vào Claude và giao cho Claude nhiệm vụ theo dõi một người phục vụ có tên là Curly Bob do ông ta nghi ngờ hắn lén bán thông tin về Leone cho Cartel để đổi lấy SPANK, một loại ma túy bất hợp pháp, nếu đúng vậy thì xử lí hắn. Claude đi theo Curly Bob và phát hiện ra rằng Catalina và Miguel đang là lãnh đạo của Cartel. Claude giết Curly Bob, nhưng Catalina và Miguel trốn thoát. Salvatore yêu cầu Claude, với sự giúp đỡ của 8-Ball, phá huỷ chiếc tàu chở hàng của Cartel được sử dụng như nhà máy sản xuất SPANK.

Đối với nhiệm vụ cuối cùng của mình, Salvatore yêu cầu Claude phá huỷ một chiếc xe chứa đầy bằng chứng giết người. Tuy nhiên, khi Claude đến gần vị trí của chiếc xe, Maria nhắn tin Claude nói rằng chiếc xe là một cái bẫy, và để gặp cô ấy ở bến tàu, nếu Claude bước vào xe, nó sẽ nổ. Tại bến tàu, Maria thừa nhận rằng cô đã lừa dối Salvatore và nói rằng cô đang có quan hệ với Claude, điều đó đã gây ra cơn thịnh nộ của ông ta. Maria giới thiệu anh với nữ lãnh đạo của Yakuza và là một người bạn thân của Maria, Asuka Kasen và họ di chuyển đến Staunton Island để trốn khỏi băng Leone.

Asuka muốn Claude chứng minh rằng mối quan hệ của anh với Leone đã hoàn toàn bị phá vỡ bằng cách ám sát Salvatore khi hắn rời khỏi câu lạc bộ của Luigi. Claude làm việc cho Asuka, anh phải chống lại Leone và cảnh sát. Cô sớm giới thiệu Claude cho em và là waka-gashira của băng Kenji Kasen và một cảnh sát tham nhũng Ray Machowski. Claude làm việc cho Kenji chống lại Yardies và Cartel trong khi anh cũng làm việc cho Ray để giữ liên lạc bí mật với Yakuza bằng cách yêu cầu Claude thực hiện các nhiệm vụ vì mục đích bẩn thỉu của mình.

Ray giới thiệu anh với tỷ phú giàu có Donald Love và Claude bắt đầu làm việc cho anh ta. Claude giải cứu Old Oriental Gentleman, sau khi Love nói với anh rằng băng Cartel đang bắt giữ ông làm con tin để đòi một khoản tiền chuộc lớn. Để giảm giá bất động sản của thành phố, Claude bắt đầu một cuộc chiến giữa Yakuza và Cartel bằng cách giết Kenji bằng cách giả vờ như là một tên trong băng Cartel đã làm với một chiếc xe Cartel Cruiser. Anh ta sau đó đi thu thập các gói hàng từ một máy bay, tuy nhiên, Cartel đã đưa nó trở lại trụ sở công trường xây dựng của họ, và Claude tìm thấy Miguel và Catalina ở đó. Miguel cố thương lượng với Claude và giao gói hàng cho Claude, nhưng Catalina bắn Miguel và trốn thoát. Nghĩ rằng băng Cartel đã giết em trai của cô, Asuka đến giúp Claude và tra tấn Miguel để lấy thông tin. Sau khi giúp đỡ Love tránh khỏi được cảnh sát, Claude trở lại căn hộ của Donald Love và thấy rằng Love và cả Old Oriental Gentleman đã biến mất. Anh ta trở lại địa điểm xây dựng và thấy Asuka và Miguel đều đã bị giết, với một tờ giấy từ Catalina nói rằng cô ta đã bắt cóc Maria và sẽ giết cô ta trừ phi anh ta mang 500.000$ đến biệt thự của Cartel.

Khi đến biệt thực, nó tiết lộ rằng cuộc trao đổi thực chất là một cuộc phục kích và Catalina bắt Maria đi trên trực thăng và ra lệnh cho băng Cartel giết Claude. Claude thoát được và theo trực thăng tới đập của thành phố. Catalina bay đi, để lại Maria trên đập với những tay sai của cô. Claude giết tất cả bọn chúng và bắn hạ chiếc trực thăng, giết chết Catalina. Rời khỏi con đập, Maria bắt đầu lảm nhảm, và sau khi màn hình mờ dần thành màu đen và một tiếng súng vang lên. Không biết Claude đã bắn Maria để cô im lặng hay là Claude muốn cô mãi mãi im lặng.